L’histoire de ce lieu d’enseignement est étroitement liée à celle de la ville. Le vicomté de Béziers est cédé à Saint-Louis, en 1247, par le sieur Trencavel Raymond Roger. En septembre 1594, une lettre patente du roi Henri IV (conservée aux archives municipales) permet la création d’un grand Collège Royal et, qui plus est, d’avoir des revenus conséquents en octroyant un supplément de la gabelle pour soulager les finances municipales. L’édit de Nantes ou édit de tolérance est promulgué en avril 1598 et au mois d’octobre, un premier contrat est signé avec Fiacre Picard en tant que docteur et professeur de théologie pour assurer le cursus d’enseignement des humanités avec l’aide de sept régents. Cet établissement peut être considéré comme l’un des plus anciens collèges (puis lycées) du pays. Grâce à l’entregent de Jean de Bonsi nommé évêque la même année, la fratrie du clan, alliée des Bourbons, mène le service de Dieu à celui de la royauté et favorise en retour l’enrichissement personnel et le profit jusqu’en 1669.
Après plusieurs décennies de troubles religieux que connut le Languedoc au xvie siècle, le collège change de nom aux gré des enseignements entre collège des jésuites (Compagnie de Jésus ou jésuites de 1599 à 1762) et collège Saint-Louis (prêtres séculiers de 1598 à 1599 et de 1763 à 1793). C’est à partir du fonds de bibliothèque du collège des jésuites établi en 1637 que la bibliothèque municipale de la ville voit le jour.
Très vite prisé par les membres de la bourgeoisie locale, ce collège de renom joue un double rôle au xviie siècle : instruction des jeunes fils de l’élite régionale et substitut d’un séminaire, assurant une formation de théologie morale aux futurs clercs. C’est dans ce siècle que l’établissement joue le rôle de pépinière d’intellectuels biterrois, tel Jacques Esprit, proches des salons parisiens et de la cour du roi Louis XIV.
Avec l’arrivée de la révolution française de 1789, les habitudes éducatives locales et la tradition jésuite cohabitent en harmonie. La gestion rigoureuse de l’intendance a bénéficié au collège où le conservatisme pédagogique et le consensus social ont dressé un rempart contre les mouvements de réforme. Le personnel encadrant est formé d’un principal, du préfet des études, six professeurs titulaires partageant les disciplines de théologie, de philosophie et de rhétorique et quatre régents. Le collège est fermé sous l’époque révolutionnaire, plus précisément en 1793.
Au cœur de la vieille ville de Béziers, les bâtiments haussmanniens actuels, en pierre de taille, datent de 1904. En effet, l’ancien Collège Royal de plus en plus à l’étroit dans ses murs d’origine sera démoli et reconstruit selon la topographie des grands lycées parisiens, c’est-à-dire avec une partie collège agrémentée d’une petite cour et une partie lycée donnant sur le jardin d’honneur que prolonge une grande cour ombragée ; des coursives à chaque étage desservent les salles de classes ; un parloir permet d’accueillir les personnes extérieures à l’établissement ; enfin, le jardin d’honneur paysagé agrémente le bâtiment central et la grande cour du lycée.
Durant la Première Guerre mondiale, sous le contrôle du Service de santé, le lycée devient un hôpital complémentaire (HC no 29) du 15 août 1914 au 29 décembre 1918, en disposant d’un unité de petite chirurgie, de consultation ORL, d’un cabinet d’ophtalmologie et de 467 lits. D’autres lieux ont été également réquisitionnés dans la ville durant cette période, tel que le collège de jeunes filles (collège Paul Riquet) avec 130 lits et le pavillon du Sacré Cœur (Lycée Privé Sacré-Cœur) avec 105 lits.
Un monument, représentant une croix de Lorraine, dédié à Jean Moulin, est inauguré, le 6 octobre 1946, dans la cour du lycée (derrière la conciergerie). À la demande de sa famille et faisant partie du cercle d’amis du défunt, le médaillon est réalisé par le Docteur Augustin Tuset, médecin et artiste. Le sculpteur retranscrit avec réalisme les divers traits de l’ancien élève des lieux. Une plaque commémorative est posée le même jour sur la façade de sa maison natale (6 rue d’Alsace) par Georges Bidault, chef du gouvernement provisoire de la République.